Рымегепант — адзіны ў свеце антаганіст рэцэптараў CGRP, які выкарыстоўвае запатэнтаваную тэхналогію таблетак, якія распадаюцца ў роце, і з'яўляецца першым у свеце прэпаратам, які можна выкарыстоўваць як для лячэння, так і для прафілактыкі вострых прыступаў мігрэні.
27 лютага 2020 года Упраўленне па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA) ухваліла продаж таблетак сульфату ремдезівіру паніколу пад гандлёвай маркай Nurtec® ODT.
На сённяшні дзень асноўнымі сінтэтычнымі шляхамі атрымання актыўнага фармацэўтычнага інгрэдыента рэмепірыду з'яўляюцца два шляхі, раскрытыя першапачатковым вытворцам, кампаніяй Bristol-Myers Squibb, з выкарыстаннем (6S,9R)-6-(2,3-дыфторфеніл)-6,7,8,9-тэтрагідра-9-[[трыізапрапілсіліл]аксі]-5H-цыклагептатрыенпірыдын-5-он (злучэнне 1) у якасці зыходнага рэчыва.
Спосаб 1: Рэмегапан атрымліваюць з дапамогай шасціэтапнай рэакцыі, якая ўключае, сярод іншага: аднаўленне кетанавай групы боргідрыдам натрыю, хлараванне гідраксільнай групы трыфенілфасфінам і N-хлорсукцынімідам, замяшчэнне атама хлору азідам натрыю, дэсіліканізацыю фтарыдам тэтрабутыламонію, спалучэнне і аднаўленне азідавай групы трыметылфасфінам. Спосаб паказаны ніжэй (мал. 3):
Спосаб 2: Выкарыстоўваючы злучэнне 1 у якасці зыходнага рэчыва, рэмепам сінтэзуецца ў тры этапы (аднаэтапная рэакцыя тэтраізапрапаксітытана, аксіду алюмінію і паладыю на вугляродзе для атрымання ключавога прамежкавага прадукту 2a, дэпратэкцыя для атрымання ключавога прамежкавага прадукту 2b і спалучэнне). Спосаб паказаны ніжэй (Малюнак 4):
Як відаць са структурнай формулы, малекула актыўнага фармацэўтычнага інгрэдыента рэмегапана мае тры хіральныя цэнтры. Стварэнне хіральнай аміны ў 5-м становішчы цыклагептану ўяўляе сабой значную праблему для павелічэння маштабаў вытворчасці актыўнага фармацэўтычнага інгрэдыента. Далейшыя даследаванні будуць сканцэнтраваны на ўдасканаленні працэсу сінтэзу ключавых прамежкавых прадуктаў 2a/2b.
У патэнце CN114957247A апісаны метад атрымання ключавых прамежкавых прадуктаў 2a/2b: пры выкарыстанні злучэння 3a у якасці зыходнага рэчыва адбываецца стэрэаселектыўная рэакцыя раскрыцця кольца з рэагентам Льюіса з утварэннем злучэння 3b, якое затым падвяргаецца рэакцыі Сузукі, сіланізацыі абароны, замяшчэнню і дэпратэкцыі, у выніку чаго атрымліваецца ключавы прамежкавы прадукт 2b з агульным выхадам прыблізна 54%. Метад паказаны ніжэй (Малюнак 5):
У патэнце CN116768938A апісваецца метад атрымання ключавога прамежкавага прадукту 2a: выкарыстоўваючы карбанільнае злучэнне (4a) у якасці зыходнага рэчыва, прамежкавы прадукт 1 атрымліваюць шляхам аднаўлення, абароны TIPS і рэакцыі з 2,3-дыфторбромбензолам. Прамежкавы прадукт 1 падвяргаецца асіметрычнай рэакцыі аднаўлення-амінавання пад дзеяннем каталізатара комплексаўтварэння FeⅡ/EDTA, а затым падвяргаецца аманолізу з 20% водным аміякам, утвараючы ключавы прамежкавы прадукт 2a (Малюнак 6a).
У іншай літаратуры (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) апісаны метад атрымання ключавога прамежкавага прадукту 2b: выкарыстоўваючы злучэнне 2 у якасці сыравіны, ключавы прамежкавы прадукт 2b атрымліваецца з дапамогай каталізу AlⅢ/EDTA. Метад выглядае наступным чынам (мал. 6b):
У патэнтах CN116640811A/CN116083385A апісаны метад атрымання ключавых прамежкавых прадуктаў 2a/2b: з выкарыстаннем злучэння 1/2 у якасці зыходнага матэрыялу ключавыя хіральныя прамежкавыя прадукты 2a/2b атрымліваюць непасрэдна праз аднаэтапную трансаміназную рэакцыю. Гэты працэс не толькі мае кароткі сінтэтычны этап, але і значна паляпшае хіральную селектыўнасць і выхад ключавых прамежкавых прадуктаў 2a/2b. Акрамя таго, метад атрымання характарызуецца мяккімі ўмовамі рэакцыі і бяспечнымі аперацыямі пасляапрацоўкі, што адпавядае патрабаванням прамысловай вытворчасці (мал. 7).
Хіральнае спіртавое злучэнне 4b з'яўляецца папярэднікам ключавых хіральных амінных прамежкавых прадуктаў 2a/2b. У цяперашні час агульнадаступныя сінтэтычныя шляхі падзяляюцца на дзве катэгорыі: хімічныя і хемаферментныя.
У літаратуры (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) кампанія, якая правяла першапачатковае даследаванне, апісала шлях сінтэзу 4b праз асіметрычнае аднаўленне: выкарыстоўваючы дыметыл-2,3-пірыдындзікарбаксілат (5a) у якасці зыходнага рэчыва, прамежкавае злучэнне 4a было атрымана праз рэакцыю цыклізацыі і дэкарбаксілявання Дзікмана, а затым хіральнае спіртавое злучэнне было сінтэзавана праз асіметрычнае аднаўленне з выкарыстаннем металічнага каталізатара Rh-(R-бінапін)(COD)BF₄ з канверсіяй 100% і ee ≥99,9% (мал. 8).
Першапачаткова даследчая кампанія ў патэнце CN102066358B згадала, што дыкетонавае злучэнне (4a) было адноўлена да 4b ферментатыўным метадам, але не раскрыла канкрэтнай інфармацыі аб рэакцыі; пазней у літаратуры (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) паведамлялася, што дыкетонавае злучэнне было адноўлена да 4b пад каталізам кетанарэдуктазы ES-KRED-119 з выхадам рэакцыі 81% і значэннем ee 99,2% (Малюнак 9).
Кетанарэктаза ES-KRED-119, якая выкарыстоўвалася ў вышэйзгаданым ферментатыўным метадзе, была набыта ў кампаніі Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical мадыфікавала фермент у патэнце CN202410502187.9, і канцэнтрацыя субстрата можа дасягаць 100 г/л.
Ферментатыўнае асіметрычнае аднаўленне лепш адпавядае прамысловым патрабаванням для сінтэзу хіральных спіртавых злучэнняў (4b). Пазнейшыя даследаванні былі сканцэнтраваны на ўдасканаленні каталізатараў або скрынінгу і аптымізацыі кетанарэдуктаз, якія тут падрабязна абмяркоўвацца не будуць.
[2] ЛІХІ ДЭВІД К., ФАНГ І., ЧАН КОЛІН і інш. Спосаб атрымання антаганіста рэцэптара CGRP цыклагептапірыдыну: ЗША 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Руань Шывэнь, Ян Гунчао, Чжан Вэй і інш. Сінтэтычныя метады атрымання рымегепанту і яго прамежкавых прадуктаў: Кітай, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] Хэ Лін'юнь, Чэнь Біньхуэй, Юй Ян. Спосаб атрымання жалезнага каталізатара і прамежкавага прадукту рымексама: Кітай, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Лін Вэйкан. Папярэдняе даследаванне тэхналогіі сінтэзу фтарыраванага хіральнай часткі антаганіста рэцэптара CGRP Рэмегапана метадам асіметрычнага каталітычнага амінавання [J]. Хімічная прамысловасць Чжэцзян, 2022, 53(8):13-18.
[6] Хэ Лінюнь, Чэнь Біньхуэй, Юй Ян. Метад падрыхтоўкі прамежкавага прадукту рымэксам: Кітай, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ма Юйлей, Цзяо Сюэчэн, Ван Цзуцзянь і інш. Высокаэфектыўны сінтэз ключавых палімерных прамежкавых прадуктаў з выкарыстаннем мадыфікаванай трансаміназы [J]. Даследаванні і распрацоўкі арганічных працэсаў, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] Дэвід К. Ліхі, Ю Фан, Лопа В. Дэсаі і інш. Эфектыўны і маштабуемы энантыяселектыўны сінтэз антаганістаў CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Заўвага: Гэты артыкул узяты з сайта Yaozhi.com. Выявы і тэкст абаронены аўтарскім правам іх першапачатковых аўтараў. Гэтая копія прызначана толькі для інфармацыйных мэтаў і не адлюстроўвае погляды гэтай платформы. Калі ў вас ёсць якія-небудзь пытанні адносна зместу, аўтарскіх правоў або іншых пытанняў, калі ласка, пакіньце паведамленне на гэтай платформе, і мы адкажам на іх як мага хутчэй.
Аўтарскае права © 2009-2026 YAOZH.COM. Усе правы абаронены. Міністэрства прамысловасці і інфармацыйных тэхналогій. Рэгістрацыйны нумар: ICP10200070-3
Нумар ліцэнзіі на прадастаўленне дадатковых тэлекамунікацыйных паслуг праз Інтэрнэт: ЮБ2-20120028. Сертыфікат кваліфікацыі на прадастаўленне інфармацыі аб лекавых сродках праз Інтэрнэт: (Ю)-Камерцыйны-2021-0017
Вэб-сайты Yaozhi: Yaozhi.com | Навіны Yaozhi | Лекцыйная зала Яочжы | Yaozhi Media | Дадзеныя Yaozhi | Кваліфікацыя кампаніі | Звяжыцеся з намі
Аўтарскае права © 2009-2026 YAOZH.COM. Усе правы абаронены. Міністэрства прамысловасці і інфармацыйных тэхналогій. Рэгістрацыйны нумар: ICP10200070-3
Час публікацыі: 23 студзеня 2026 г.